JEV：细胞送快递的“派送员”！科学家成功找到细胞外囊泡进入细胞的奥秘钥匙

我们体内 37 万亿个细胞的平常沟通，端赖细胞外囊泡（EVs）这款纳米级 “智能快递车”——直径仅为头发丝的万分之一，却能装载卵白质、脂质、核酸等要害 “货色”，在细胞间穿梭传递生命指令。现在，细胞外囊泡已成为生物医学范畴的 “明星”，既是疾病诊断的 “液态活检” 潜伏标记物，更是下一代精准药物递送系统的焦点候选者，其自然性与靶向性远超人工纳米颗粒。但一个焦点困难始终阻碍着其临床转化：这些 “生物快递” 事实若何被方针细胞精准 “签收” 并处置？

近日，马德里自治年夜学等机构的科学家在《Journal of Extracellular Vesicles》颁发的研究，成功破解了这一谜题。他们经由过程全基因组 CRISPR/Cas9 挑选，锁定了名为 COMMANDER 复合体的卵白质机械，它恰是调控细胞外囊泡摄取的要害 “守门人”。这款此前以细胞膜收受接管功能著名的卵白质复合体，实则是 “万能派送调和员”——不但主导囊泡进入细胞的 “初期签收” 流程，还直接影响囊泡内 “货色” 在细胞内的终究去向与功能阐扬。

研究人员强调，弄清方针细胞若何捕捉和处置细胞外囊泡，是解锁其诊断与医治潜力的焦点，究竟只有被准确细胞精准摄取，这些 “生物快递” 才能真正阐扬感化。

这项研究的冲破，起首源在其立异的 “全城年夜筛查” 方式论。为从人类 2 万多个基因中找到影响囊泡摄取的要害基因，研究团队动用 CRISPR-Cas9 基因编纂手艺，睁开了系统性排查：

第一步，他们在 K562 人类白血病细胞中操纵 CRISPR 文库，一一敲除每一个基因，构建出多量单一基因 “掉灵” 的 “故障细胞群”；

第二步，从黑色素瘤细胞平分离出数十亿个细胞外囊泡，用荧光份子标识表记标帜制成 “荧光快递”，与 “故障细胞群” 共孵育；

第三步，经由过程流式细胞术精准量化每一个细胞的囊泡摄取量，再用荧光激活细胞分选手艺，分手出摄取量最高（前 5%）和最低（后 5%）的细胞群；

最后，借助新一代测序手艺，比对这两类细胞与未分拣细胞的领导 RNA 富集环境，终究锁定了致使摄取能力差别的焦点基因——COMMANDER 复合体相干基因。

为验证发现的靠得住性，研究团队进行了多维度验证：不但在 K562 细胞中反复尝试，还在 HeLa 宫颈癌细胞中，利用黑色素瘤和乳腺癌细胞来历的分歧囊泡进行测试，成果完全一致。

进一步机制研究显示，COMMANDER 复合体经由过程调控细胞概况粘附受体（如 α5β1、α2β1 整合素和 ALCAM）的表达，为囊泡 “签收” 铺路；同时，它还介入初期内体的生成与成熟，影响囊泡进入细胞后的运输路径。更有趣的是，该复合体还能辨别囊泡内的 “货色类型”——对膜卵白类 “货色” 的摄取全程调控，对腔内卵白类 “货色” 则在后期影响其胞内命运，这类精准调控确保了 “快递” 功能的正常阐扬。

基在流式细胞术的细胞外囊泡摄取尝试挑选全基因组CRISPR细胞库的工作流程示意图

这一发现为细胞外囊泡的临床利用打开了全新年夜门。在精准医疗范畴，将来可经由过程调控 COMMANDER 复合体活性，或革新囊泡概况 “辨认标签”，让药物装载后的囊泡精准靶向病变细胞，避免对健康细胞的毁伤，年夜幅晋升癌症医治、组织再生、抗炎疗法等范畴的疗效与平安性；在疾病机制研究方面，癌症、神经退行性疾病等常陪伴细胞间通信杂乱，COMMANDER 复合体功能异常可能恰是 “通信故障” 的要害诱因，这为疾病诊断供给了全新份子靶点；而在根本生物学层面，该研究揭开了细胞间物资互换与信息传递的 “黑箱” 一角，让我们对生命根基运作机制的理解更进一步。

今朝，研究团队正深切摸索 COMMANDER 复合体调控囊泡摄取与胞内运输的切确份子路径，同时验证该机制在分歧组织和心理状况下的普适性。久远来看，经由过程操控这一通路，既能调理细胞间通信以干涉干与疾病历程，也能优化细胞外囊泡的医治与诊断利用。也许在不久的未来，我们将离别 “洪流漫灌” 式医治，派出无数颠末精准编程的 “细胞快递员”，直击病灶完成 “定点断根”，开启精准医疗的全新纪元。（Bioon.com）

参考文献：

Miguel Palma-Cobo, Victor Toribio, Joaquín Morales, et al. Genome‐Wide CRISPR/Cas9 Screening Identifies the COMMANDER Recycling Complex as a Key Player in EV Uptake. Journal of Extracellular Vesicles,2025, doi:10.1002/jev2.70166.