年夜脑抗衰有“盾牌”！JCI Insight：钙泄露触发GLO1解毒机制，老年后掉效致阿尔茨海默病风险飙升

面临阿尔茨海默病的侵袭，我们的年夜脑并不是毫无还手之力。最新研究发现，年青健康的年夜脑自带一套周详的自我庇护系统——当神经细胞内钙离子产生异常泄露时，年夜脑会敏捷启动乙二醛酶 1（GLO1）这一 “解毒卵白”，抵消钙泄露带来的毒性压力；但是这套生成的防御机制会随衰老逐步掉效，终究让年夜脑表露在神经退行性毁伤的风险中。

耶鲁年夜学医学院团队颁发在《JCI Insight》上的研究 “Ryanodine receptor 2–mediated calcium leak is associated with increased glyoxalase I in the aging brain”，不但揭露了年夜脑应对初期神经退行性毁伤的全新内涵韧性机制，更加阿尔茨海默病的初期预防供给了极具潜力的干涉干与靶点。

提到阿尔茨海默病，人们常常先想到 β- 淀粉样卵白斑块和 Tau 卵白缠结，但科学家早已意想到，疾病产生前还存在更初期的功能性掉调，此中细胞内钙离子稳态的粉碎就是要害的上游诱因。每一个神经细胞内的内质网都是贮存钙离子的 “仓库”，而兰尼碱受体 2（RyR2）则是节制钙离子释放的 “水龙头”。

在衰老和疾病初期，RyR2 会因过度磷酸化（pS2808-RyR2）而 “关不紧”，致使钙离子延续泄露到细胞内。太高的钙浓度对神经元具有强毒性，会激发线粒体功能异常、神经炎症等连锁反映，终究造成细胞功能障碍乃至灭亡。全球超 5500 万痴呆症患者中，60%-70% 为阿尔茨海默病患者，寻觅症状呈现前的预防性策略是当下研究的焦点标的目的，而这项研究正揭开了年夜脑匹敌钙泄露的 “自救” 暗码。

研究的焦点发现是，慢性 RyR2 钙泄露会触发年夜脑中 GLO1 的表达和活性显著晋升，这类要害解毒酶能在疾病初期为年夜脑筑起庇护樊篱。研究团队经由过程跨物种尝试验证了这一联系关系：起首在老年恒河猴的前额叶皮层中，不雅察到 GLO1 表达随春秋增加较着升高，且其程度与 pS2808-RyR2 的含量呈正相干，进一步定位发现 GLO1 首要散布在神经元树突和星形胶质细胞中。

为了确认因果关系，团队又采取了 S2808D-RyR2 基因突变小鼠模子——这类小鼠的 RyR2 “水龙头” 延续处在打开状况，可精准摹拟慢性钙泄露。尝试成果十分明白：突变小鼠早在 1 月龄时，其认知要害区域（前额叶皮层和海马体）的 GLO1 表达和活性就已显著升高，且随春秋显现 “钟形曲线” 转变——从中年（12 月龄）到达峰值，到老年期（21 月龄）最先降落。

GLO1 的庇护感化与衰老后的阑珊慎密联系关系。当 GLO1 处在高表达状况时，它能经由过程断根活性羰基化合物发生的有害糖化产品，抵消钙泄露的部门毒性，为年夜脑供给要害庇护。但在老年突变小鼠体内，跟着 GLO1 活性降落，其在 T 型迷宫工作记忆测试中表示出较着缺点，这意味着年夜脑的 “解毒盾牌” 随衰老减弱后，钙泄露对认知功能的毁伤便会合中闪现。对突变小鼠突触体的卵白质组学阐发进一步证实，GLO1 的上调是年夜脑对慢性钙泄露的代偿性庇护反映，其表达转变直接影响着神经细胞的抗毁伤能力。

在恒河猴年夜脑中，GLO1的表达随春秋增加而增添，并与p-S2808-RyR2的程度呈正相干

这项研究的意义远超根本机制摸索，它的焦点价值表现在四个方面：一是初次说明了年夜脑的内涵 “韧性” 机制，证实阿尔茨海默病初期年夜脑会经由过程上调 GLO1 自动应对钙稳态掉调，打破了 “年夜脑面临神经毁伤只能被动承受” 的认知；二是注释了 “春秋是阿尔茨海默病最年夜风险身分” 的焦点悖论。虽然疾病初期年夜脑会启动庇护，但 GLO1 的庇护能力会随春秋增加阑珊，让老年年夜脑掉去防御樊篱；三是供给了全新初期干涉干与靶点，正如研究团队的 Amy Arnsten 传授所言，若能保持 GLO1 的庇护机制，就可以以年夜脑本身的体例抵抗毁伤，经由过程药物或其他手段加强 GLO1 活性，有望成为预防阿尔茨海默病的新策略；四是搭建了根本研究与临床利用的桥梁，将初期毁伤机制转化为可干涉干与的明白靶点，为 “治未病” 的疗法开辟扫清了要害障碍。

将来的阿尔茨海默病防治思绪或将迎来主要改变：与其在神经元年夜量灭亡后艰巨修复，不如在疾病启动初期、乃至中老年认知功能最先下滑前，加固年夜脑本身的 “韧性盾牌”。今朝已有年夜量研究聚焦在阿尔茨海默病的医治，而跟着上游生物学机制逐步清楚，预防性疗法的开辟已具有明白标的目的。

或许在不久的未来，经由过程加强年夜脑与生俱来的 GLO1 解毒系统，我们能帮忙无数人守住记忆防地，让衰老的年夜脑照旧连结坚韧，这既是科学的冲破，更是对健康老龄化的有力许诺。（Bioon.com）

参考文献：

Elizabeth Woo,Dibyadeep Datta,Shveta Bathla, et al. Ryanodine receptor 2-mediated calcium leak is associated with increased glyoxalase I in the aging brain, JCI Insight. 2025 Oct 16;10(22):e184041. doi:10.1172/jci.insight.184041. eCollection 2025 Nov 24.